Una delle frazioni più elevate del territorio di Acquasanta Terme.
Si trova tra le alture che dividono la valle del Castellano da quella del Tronto, famosa per il suo legame col brigantaggio postunitario, qui nasce il famoso Giovanni Piccioni, del quale ancora si narrano le gesta. Probabilmente il centro nasce nel medioevo, compreso nei territori del Monte Calvo, un'area oggi nel comune di Acquasanta, ma un tempo municipio separato con sede a San Martino. Compare a partire del XV secolo nella tavola dei castelli ascolani nel 1483 con il nome di San Glorio, sottoposto alla sede amministrativa a San Martino, nella chiesa omonima, dove si riuniva il sindacato di Montecalvo, "Podesteria di II grado" dello stato di Ascoli. La zona sarà sempre dedita a manifestare il proprio dissenso imbracciando le armi, procurandosi numerose spedizioni punitive, nel 1518 probabilmente anche San Gregorio viene razziata con il resto degli abitati del circondario, quando le truppe ascolane assaltarono il territorio per non aver pagato le tasse. Data la vicinanza al confine, ai riottosi abitanti si univano numerosi banditi del vicino Regno di Napoli e altrettanti criminali, che speravano di sfuggire alla giustizia dandosi alla macchia. La prima importante repressione contro i banditi della zona avviene nel 1567, compiuta con spregiudicatezza dal commissario Candido Zitelli, che compie rastrellamenti, occupa villaggi e dà alle fiamme le case dei sospetti briganti. Inoltre la comunità è costretta a pagare per il sostentamento delle truppe. Nel frattempo secondo la tradizione, è uno dei paesi che invia uomini alla battaglia di Lepanto nel 1571, insieme alla più nota Spelonga ed agli altri centri montani. Sul finire del XVI secolo circola nei pressi anche il noto brigante Marco Sciarra, nel 1592 a ristabilire l'ordine viene inviata la Guardia Corsa Pontificia. Nel 1602 vi viene siglata la pace tra le popolazioni del paese e di Talvacchia, Colloto e della Valle Castellana, per liti esplose probabilmente per questioni di confine. Nel 1798 viene creata la Repubblica Romana con l'appoggio dell'esercito rivoluzionario francese che scaccia il pontefice, vengono risistemate le amministrazioni territoriali e San Gregorio, si ritrova sempre sottoposto a Rocca Monte Calvo, ma nel nuovo "Cantone" di Acquasanta, nel "Distretto" di Ascoli e compreso nel "Dipartimento del Tronto" con capoluogo a Fermo. Saranno anche unite le vicine località del comprensorio di Colloto con Lisciano, Cervara, Pianaccerro, Colonna ed infine Talvacchia e Collegrato, quest'ultimo oggi frazione di Valle Castellana. Dopo un'inizio tranquillo, tra la fine del 1799 e l'anno successivo si registrano i primi atti di insofferenza al nuovo ordinamento, in paese viene arrestato un uomo per aver sparlato della Repubblica. L'insorgenza però esplode e riesce ad organizzarsi, sconfiggendo i francesi a Ponte d'Arli. Viene quindi firmata la pace di Mozzano con i capitani della rivolta, tra questi spiccano Giovan Battista Ciucci di Rocca Montecalvo e Giuseppe Costantini di Santa Maria a Corte, nell'ex comune di Lisciano di Ascoli, ricordato dai posteri come Sciabolone. Si Pacifica quindi la montagna, ma con l'arrivo di Napoleone nel 1808 riesplode il sentimento antifrancese dei montanari piceni e del vicino Abruzzo. In molti si daranno alla macchia, rinfoltendo le fila dei numerosi banditi che già circolavano nell'area. Il comune stavolta viene sottoposto a quello di Monteacuto, sempre nel Cantone di Acquasanta, causando le ire dei montecalvesi, di gran lunga più numerosi. Ma durante questo periodo, San Gregorio è spesso isolato dal resto del comune a causa della notevole presenza di briganti, nonostante vi sia stato istituito un distaccamento armato a presidio dell'area. Insieme a Fleno, ospita diversi banditi e numerosi renitenti alla leva, i due centri sono ricordati come piuttosto turbolenti. Nel 1810 vengono arrestati due abitanti per aver partecipato ad un saccheggio, insieme ad altri, ai danni di diverse abitazioni ad Acquasanta. Nel 1816 c'è la restaurazione del potere pontificio, nello stesso anno viene eretto in paese un picchetto sanitario, per arginare la forte epidemia di tifo petecchiale che si andava espandendo dal teramano, nonostante questo il paese sarà fortemente colpito e ci saranno diverse vittime. Due anni più tardi il comune di Montecalvo recupera la sua indipendenza da Montacuto.
Intanto il papato aveva istituito le Delegazioni Pontificie, Acquasanta era diventata capoluogo di governo nella delegazione di Ascoli fino al 1833, quando il governo di Arquata la sostituisce. Durante le ribellioni del 1849, il paese viene occupato dalle truppe repubblicane del Colonnello Pietro Rosselli; mentre la popolazione viene allontanata, la truppa si da al saccheggio dissacrando anche la chiesa. Uno degli organizzatori della rivolta è il giovane Giovanni Piccioni, di famiglia originaria di San Gregorio ma con collegamenti a Rocca Monte Calvo e Castel Trosino. Ritornato il Papa, torna anche la pace fino a al processo unitario italiano, che vede il ritorno dei volontari pontifici del Piccioni, stavolta aiutato dai figli Gregorio e Leopoldo. Con l'arrivo degli eserciti sabaudi, nel dicembre del 1860, Giovanni sposta il centro delle sue operazioni dalla casa a Rocca Monte Calvo, a quella di San Gregorio, da qui dirige la resistenza antipiemontese. A fine gennaio è costretto alla fuga col sopraggiungere dell'esercito sabaudo comandato dal Generale Pinelli, disperdendosi nei boschi circostanti. Si evita così lo scontro con il potente ed equipaggiato esercito, che intanto invade e devasta il paese, depreda anche la chiesa che usa come caserma, mentre viene data alle fiamme la casa del parroco. Data l'ostilità della popolazione viene costruita una caserma, dove i militari del nuovo Regno d'Italia, tengono sotto controllo la zona per diverso tempo. Ancora nel settembre del 1861, la strada che da Ascoli sale a Lisciano di Colloto, per proseguire a Cervara ed a San Gregorio, non era più sicura a causa degli agguati, i rifornimenti alle truppe li stanziate dovevano partire da Arli. La repressione in quell'anno sarà molto dura, tre giovani accusati di aver partecipato alla resistenza, saranno fucilati nel paese su ordine del Maggiore Rebaudi, comandante del presidio di Acquasanta. Dopo gli scontri di Vosci vengono spostate altre milizie e vi saranno diversi arresti per sospetto brigantaggio, ma ormai la resistenza era stata piegata e andava pian piano scemando. Nel 1865 arriva il decreto reale che sopprime il comune montecalvese, annettendolo ad Acquasanta insieme a Quintodecimo, Santa Maria e Montacuto. Con la montagna pacificata, gli ultimi banditi si faranno vedere durante i tentativi di sollevazione dopo la Battaglia di Custoza nel 1866, durante la Terza Guerra d'Indipendenza. Nel 1872 abitano il paese circa una settantina di persone, nel 1908 viene eretta una scuola, visto il tasso di analfabetismo altissimo. Seguirà il fenomeno emigratorio caratteristico degli anni a cavallo tra il XIX ed il XX secolo, con punte durante il secondo dopoguerra. Ad oggi rimane comunque abbastanza popolato e frequentato, nonostante la sua distanza da i grandi centri; ormai il travagliato passato è solo un ricordo, confermandosi oggi invece come un oasi di pace. Gli ultimi eventi sono legati ai frequenti terremoti iniziati nel 2016, che hanno portato all'abbattimento di qualche edificio pericolante. Vi si può arrivare sia passando dalla stretta e panoramica strada, che dalla Salaria sale verso Lisciano di Colloto, oppure dall'acquasantano, percorrendo il passo di San Paolo che collega il capoluogo con il Montecalvo. L'abitato è composto da diverse case, di origini e stili variegati, tra le quali si ricorda la casa natale dei Piccioni, posta lungo la breve strada che sale alla piazza centrale. Qui si affaccia la chiesa di San Gregorio affiancata dalla caratteristica fonte e da una lunga casa di arenaria, dove un piccolo ma ospitare circolo accoglie i visitatori, raccontando le storie dei briganti.