La denominazione originaria era Santa Maria della Pieve o S. Maria in Regnano o Raiano. Viene citata per la prima volta in una documentazione del 1279, in cui si menziona un piovano di Santa Maria de Raiano di Castiglioni. Negli anni tra il 1290 e il 1292, nelle "Rationes decimarum" vi è certamente una figura chiamata "prepositus" che paga 50 soldi alla Camera Apostolica. Non è riscontrabile se questa pieve sia mai stata soggetta alla abbazia di Farfa, ma è certo che dal XIII secolo in poi è considerata chiesa della diocesi di Ascoli, venendo gestita giuridicamente dal Capitolo dei canonici della cattedrale ascolana. Il collegamento di questo territorio con la diocesi di Ascoli si evince da un documento del febbraio del 1230, dove si attesta che il Vescovo Marcellino riceve l'atto di omaggio e di giuramento di fedeltà dai "nobiles di Castillione". L'unione con la chiesa picena non verrà mai meno e nel 1571 il luogo sacro sarà visitato dal Vescovo Pietro Camaiani, che reggeva la diocesi di Ascoli. Nella seconda parte del XVII secolo la chiesa di S. Maria della Pieve è ormai inglobata a livello ecclesiastico nel territorio di Appignano del Tronto e fino alla fine del Settecento è denominata con questo titolo; vi si reca in visita il Vescovo ascolano Pietro Paolo Leonardi, nel 1785.
L'attuale denominazione risalirebbe al 1817, quando papa Pio VIII, nella ristrutturazione territoriale dello stato della chiesa dopo il periodo napoleonico, decreta lo staccamento dei Castiglioni da Appignano, affidando questa pozione di territorio a Castignano: da quella data fu considerata una frazione castignanese, pur rimanendo sempre sotto la giurisdizione diocesana ascolana.
Il santuario è intitolato ad uno dei più importanti santi dell'ordine francescano, Bernardino da Siena; una tradizione popolare afferma che il santo sia passato e sia stato alloggiato nel vicino convento francescano di S.Francesco al" Gallo". Oggi la struttura è attorniata da un piccolo bosco; dal luglio del 1963 il Vescovo di Ascoli, Marcello Morgante, affidò ai Cappuccini del convento del Beato Bernardo di Offida la cura pastorale di questa chiesa.
L'interno presenta due altari, quello maggiore con la statua della Vergine, ed uno dedicato a S. Bernardino da Siena, con una statua lignea di fattura moderna, che ha sostituito una vecchia immagine ottocentesca. Tre immagini sagomate (Crocifisso, Angelo, Madonna) sono state collocate sulla parete di fondo, mentre spicca un Crocifisso ligneo del XVII secolo restaurato di recente nella stessa parete. Lungo la navata vi sono due quadri, uno dei quali del pittore Nazareno Tanzi, con l'immagine della Vergine Maria e di San Bernardino. L'attuale campanile con due campane è stato costruito nel 1939. Nel santuario vi sono custoditi numerosi ex voto e molte fotografie di devoti collocate nel locale che funge da accoglienza dei pellegrini, a testimonianza della straordinaria devozione popolare verso questo santo, non solo degli abitanti del luogo, ma anche e sopratutto dei dintorni; nel santuario vi si trova anche l'"olio benedetto", ritenuto benefico contro i dolori e malattie gravi. La sentitissima festa del santo cade il 20 di maggio e la si celebra nella domenica successiva a questo giorno.

Cenni storici tratti dalla pubblicazione: Le chiese di Castignano di Vincenzo Catani. Palumbi Editore 2017.