Il piccolo borgo sorge sulla dorsale di un colle tufaceo da cui affiora una vena di pietra di gesso, materiale con cui sono state costruite gran parte delle case.
Alcuni studiosi attribuiscono la sua fondazione agli Ascolani, ma riguardo la sua origine non ci sono documenti o notizie che confermino le ipotesi. Secondo alcune fonti, dopo l'elezione di Niccolò IV nel 1286, pontefice originario dell'ascolano, viene nominato Giovanni Colonna a Marchese della Marca. Una volta giunto ad Ascoli, fa sfollare con la forza alcune ville a sud del Tronto per popolare il neonato centro di "Vena", ricevendo però parere negativo dal Papa, che gli ordina di tornare sui suoi passi. Il primo documento scritto in cui se ne fa menzione è una Bolla del Vescovo di Ascoli del 1333. Con la fine del dominio feudale, il feudo dinastico di Vena Carpignana (antico nome di Venagrande) si da una un’organizzazione comunale diventando sede del Podestà inviato dalla città di Ascoli. Agli inizi del XV secolo il paese passa sotto la Podestà del Castello di Montadamo. Nel 1808, con l’avvento del primo Regno d’Italia istituito da Napoleone Bonaparte, Vena Carpignana, il cui nome è mutato in Venagrande, diventa capoluogo di un Comune che abbraccia l’intero versante meridionale del Monte Ascensione. Nel 1816, dopo la caduta di Napoleone, il Comune è soppresso e Venagrande torna sotto la giurisdizione del Castello di Montadamo, divenuto a sua volta Comune del restaurato Stato Pontificio. Dopo l’Unità d’Italia, nel 1866, a seguito della volontaria annessione del Comune di Montadamo a quello di Ascoli, Venagrande diviene una frazione di quest’ultimo. Dal 1981 Venagrande è sede della VI Circoscrizione del Comune di Ascoli Piceno.