Nasce il Primo Settembre del 1393 nel borgo di Monteprandone, da un famiglia umile e modesta. Già a sei-sette anni inizia a fare il pastore ma l'incontro con un lupo lo spinge ad abbandonare la sua occupazione per rifugiarsi da un parente sacerdote offidano. Presso di lui apprende l'arte del "Legere Dignamente". Compiuti gli studi ad Ascoli, si laureò a Perugia in Diritto nel 1412. Tre anni dopo indossò l'abito dei Minori Osservanti e iniziò una vasta opera di predicazione, in cui la maestria retorica si univa ad una forte energia e ad una capacità di persuasione che lo resero celebre. Diplomatico di altissimo rango, riuscì a riconciliare le eterne città nemiche di Ascoli e Fermo, che stipularono un trattato di pace nel 1446 e anche nel 1463, suggellati con un'intesa decretante che sugli stemmi di ciascuna città fosse rappresentato lo stemma dell'altra città. La sua attività si dispiega in Toscana, in Umbria, nelle Marche ed anche oltre i confini nazionali. La sua lotta contro i Fraticelli eretici sostenitori di una radicale versione rigorista del francescanesimo, fecero sì che venisse inviato anche a contrastare l'eresia nella Bosnia dei Bogomili e le dottrine Ussite in Austria e Boemia. Il pontefice Pio V lo invitò al Concilio di Mantova nel 1459, convocato per indire una crociata contro i Turchi. Domenico Gangale (il nome all'anagrafe di San Giacomo) predicò in Ungheria, in Polonia e nella Germania settentrionale, prodigandosi nella costruzione di basiliche, conventi, biblioteche, cisterne e pozzi pubblici. Il frate stese gli statuti civici di molte città e incentivò la nascita di confraternite. Scrisse anche 18 libri mostrando di possedere un ingegno universale; da fonti autorevoli dell'epoca si apprende, infatti, che la sua voce è alta e risonante. Acuto di ingegno, di ampia memoria, grande maestro nello studio della scrittura ma profondo anche in altre scienze. Poliglotta, mangiava e dormiva poco, e si sottoponeva a grandi e severe astinenze. Fu pacificatore delle genti, diffusore dell'osservanza e nemico acerrimo di eretici e usurai tanto che numerosi Monti di Pietà sono sorti grazie a lui.
Immortalato in alcune celebri tavole del Crivelli e dell'Alemanno, San Giacomo è rappresentato di statura media, di corporatura robusta ma al tempo stesso flebile, e dall'espressione serena e composta.
La morte lo colse a Napoli durante una delle sue innumerevoli predicazioni, il 28 novembre del 1476. Venne sepolto nella chiesa Santa Maria in Nova e nel 2001 il corpo è stato traslato nel Santuario di "Santa Maria delle Grazie", da lui fondato nel 1449, a Monteprandone.