Sisto V, che fondò la diocesi di Montalto nel 1586, vide iniziare i lavori per la chiesa solo tre anni più tardi, su progettazione di Girolamo Rainaldi. La costruzione fu subito proclamata cattedrale provvisoria.
La chiesa superiore fu costruita nel corso del XVII secolo senza allontanarsi dall'originario disegno cinquecentesco a croce latina con braccio anteriore a volta, tre navate, dodici cappelle laterali e la cupola ottagonale (ridecorata tra il 1880 e il 1885 da Luigi Fontana).
Alla fine del Seicento, dopo quasi un secolo di lavori, fu data l'agibilità e si iniziò a officiare nella cattedrale, ancora però incompiuta.
Al celebre artista Annibale Carracci fu commissionata la "Madonna di Montalto", oggi conservata a Bologna.
I lavori proseguirono e a metà del Seicento fu costruita la scala che collegava la cripta (con pianta a croce greca) con la chiesa superiore.
Nel corso dei secoli successivi molti vescovi diedero importanti contributi per apportare e completare questa cattedrale, come un fonte battesimale del 1652.
Il campanile (1852) è opera di Luigi Poletti mentre il portico, arricchito dalla balconata superiore nel 1939, viene fato risalire alla fine dell'Ottocento.
Nel 1965 il pontefice Paolo VI la elevò a basilica minore.