Originario del Piceno, probabilmente nelle vicinanze di Cossignano, fu un Legato militare di Gneo Pompeo Magno.
Nel 72 a.C. fu pretore della Cisalpina, una provincia consolare corrispondente oggi più o meno alla Lombardia, attivo nell'attuale Spagna durante la guerra contro Quinto Sertorio ed in medio-oriente, nelle campagne militari contro Mitridate VI, re del Ponto, tra il 66 e il 62 a.C. Lo storico romano Cassio Dione Cocceiano racconta che Pompeo, dopo aver richiesto la proprietà di una regione, contesa tra i Parti di Re Fraeate III e gli Armeni di Re Tigrane, non ricevendo alcuna risposta, invia Lucio ad impossessarsene, concedendola poi agli Armeni.
Attraversando la Mesopotamia con il suo esercito, per colpa delle condizioni meteo avverse, subisce molte perdite e ritardi ma riesce a raggiungere la città di Carre, che accolse e rifornì l'esercito. Intanto finisce la guerra contro i Parti a causa della morte di Mitridate, Pompeo ne esce quindi vincitore, per mantenere il controllo delle province da lui conquistate ed avere l'appoggio del Senato, inizia una lunga serie di trattative che portarono alla candidatura a Console di Lucio Afranio.
Viene eletto nel 60 a.C. insieme a Quinto Cecilio Metello Celere. Pompeo però non riesce ad ottenere però i risultati sperati, infatti il Senato non approva le proposte di Lucio, mentre Metello Celere si dimostra contrario alla politica pompeiana. Aiutato dai senatori Marco Porcio Catone Uticense e Lucio Licinio Lucullo, posero veti anche alle proposte di Cesare e di Crasso, spingendoli ad un accordo segreto: "il Primo Triumvirato".
Lo storico Asinio Pollione attesta l'inizio della "guerra civile" durante il consolato di Lucio Afranio, terminato nel 59 a.C. dal 53 a.C. sempre al fianco di Pompeo fu in Spagna al comando di tre legioni, nel 49 a.C. durante la guerra contro Cesare, difese Ilerda oggi Lerida e dopo la sua caduta viene perdonato da Cesare, successivamente però torna a schierarsi con Pompeo. Partecipa al suo fianco nelle battaglie di Farsalo, in Grecia e Tapso, in Tunisia e proprio in Africa, caduto prigioniero viene giustiziato nel 46 a.C.