La costruzione del Santuario iniziò nel 1449, quando Giacomo della Marca, celeberrimo predicatore francescano consigliere di papi, regnanti e insigne cittadino del castello di Monteprandone, ebbe l'autorizzazione da parte del pontefice Nicolò V. I lavori cominciarono sul lato nord del convento, e pian piano venne edificata la chiesa che Giacomo intitolò alla Madonna delle Grazie. Venne ampliata nei primi decenni del XVI secolo e conseguentemente venne ingrandito anche il convento. L'abside fu riedificato nel 1712, quando venne prolungata la zona del coro, fu inoltre modificata la torre campanaria. Si accede dall'elegante portale rinascimentale, che si ritiene opera del Sangallo: datato 1543, è scolpito da bassorilievi sansovineschi.
All'interno, nella parte sinistra, sono visibili delle figure affrescate dei santi Bernardino da Siena e Sebastiano. Molte opere sono custodite nei numerosi altari, come una tela raffigurante l'Incoronazione di Maria e Santi, attribuita a Vincenzo Pagani, o quella di Durante Nobili di Caldarola (secolo XVI).
Da vedere ed ammirare anche un Crocifisso ligneo di Cola dell'Amatrice; sono custodite tavole sagomate, sempre del Pagani, datate 1540 ed effigianti la Vergine con Giovanni Evangelista. Nella cappella è conservato il corpo del Santo, posto sotto l'altare di travertino, tornato nella sua terra natale nel 2001, da Napoli, dove si spense nel 1474. Sulla parte in fondo vi è anche un arco di pietra del 1543. Nella cappella della Madonna delle Grazie è custodito un piccolo quadro donato dal Cardinale Francesco della Rovere (poi Papa Sisto IV), nel 1468, oltre una terracotta policroma di arte toscana del secolo XV.
Da menzionare il Museo di Arte Sacra dove sono raccolti oggetti sacri legati alla figura di San Giacomo, come il suo calice ai suoi abiti, sigilli, manoscritti e uno splendido trittico in avorio degli inizi del XV secolo, opera della bottega degli Ebriachi. Possiamo ammirare anche uno splendido busto in legno scolpito dorato e dipinto, arte napoletana tra il 1612-1615.