Basilica minore e santuario, è denominato "triplice" poiché include anche la cappella della Madonna di San Giovanni e la cripta della Morte e Misericordia. Il disegno progettuale è dell'architetto emiliano Gaspare Guerra; l'inizio della costruzione viene fatta risalire al 1597 e il completamento nel 1623. Le forme architettoniche in seguito vennero ridotte e l'edificio sacro subì vari ampliamenti: la cupola venne costruita nel corso del Settecento, e nei lavori del 1837/1842 fu restaurata addirittura l'intera costruzione. La demolizione del vecchio campanile risale al 1884, mentre i restauri e gli abbellimenti terminarono nel 1902, con la posa sulla sommità della statua del Redentore, in rame dorato. Un ulteriore restauro è avvenuto nel 1988, ovvero il ripristino della croce imbracciata dal Redentore.
La facciata di San Gregorio risale al XIX secolo; in mattoncini, è divisa in due ordini orizzontali da un cornicione, nella parte inferiore si aprono tre portali con cornici in pietra, mentre quella superiore, in corrispondenza della navata centrale, viene aperta da un finestrone di forma rettangolare.
L'interno, a croce latina a tre navate, è decorato da affreschi dei fratelli Bedini, commissionati dal vescovo di Ripatransone, Mons. Radicioni. Molte opere sono conservate in questa chiesa: il pulpito, una cattedra vescovile e un banco del magistrato, a firma dell'artista Desiderio Bonfini (XVII sec.). Un coro del 1620 di Agostilio Evangelisti, e i dipinti raffiguranti San Gregorio Magno e la Natività, rispettivamente del XVII e XVIII secolo, sono altre significative opere presenti nell'edificio, così come un Crocifisso policromo dorato, di scuola michelangiolesca, attribuito a Giovan Battista Casignola. Le pale d'altare sono una del pisano Orazio Gentileschi (XVII sec.), una di Simone De Magistris (1579) e l'ultima di Alessandro Turchi, detto l'Orbetto (1623). È presente anche un organo a canne, del 1783. La torre odierna è opera dell'architetto romano Francesco Vespignani. La cappella della Madonna di San Giovanni è invece un santuario a parte innalzato nel corso dell'ottocento. Nella cripta della Misericordia e Morte sono conservate le spoglie di ben quattro vescovi della diocesi ripana.