La chiesa era parte di un complesso che fu costruito nei primi anni del quinto decennio del 1200, e che comprendeva anche un convento dei frati devoti a San Francesco d'Assisi.
Gli edifici furono ampiamente rimaneggiati e ristrutturati nel corso dei secoli, sopratutto nel rinascimento.
Durante i primi decenni del 1800 l'edificio era in condizioni non eccellenti ma il convento rimase in attività grazie alle donazioni del comune di Arquata e delle famiglie facoltose del luogo. Dopo il 1860 solo la chiesa rimase in attività.
La sua facciata di stile lineare viene caratterizzata da due portali risalenti al XVI secolo. Possenti pilastri poggiano su di una base quadrata e dividono l'interno di San Francesco in due navate. Il suo soffitto ligneo a cassettoni con decorazioni a rilievo, il suggestivo pulpito, gli altari e i confessionali del sei/settecento, rendono certamente la chiesa meritevole di una visita.
Nell'edificio sono custodite una statua lignea di San Antonio da Padova del XVI secolo, oltre a un crocifisso il legno policromo risalente tra il XV e il XVI sec. Sono presenti anche tre tele probabilmente della prima parte del 1600, e un affresco di Madonna col Bambino attribuita al grande artista Cola d'Amatrice.
Nella navata di destra, nella cappella di San Carlo Borromeo, in una teca-reliquiario è custodito un estratto originale della Sacra Sindone, definita la “Sindone d'Arquata”: del tutto identica a quella originale di Torino, si differenzia per il particolare dell'iscrizione “EXTRACTUM AB ORIGINALE”. Una pergamena del 1655 attribuisce la donazione al borgo di Arquata da parte del vescovo di Narni (PG), Giovanni Paolo Bucciarelli, che ordinò di far sovrapporre un lenzuolo di misura simile sull'autentica di Torino; un'immagine identica all'originale sarebbe rimasta impressa sul lenzuolo. Il motivo della commissione di questa “copia” potrebbe essere quello scaturente dalla necessità di averne un esemplare di proprietà ecclesiastica poichè l'originale era stato acquisito dai Savoia.
Custodita per secoli dai frati francescani, il lenzuolo ritenuto miracoloso veniva esposto e portato in processione durante le carestie, le siccità e le guerre (sembra che l'ultima “cerimonia” si tenne durante il secondo conflitto mondiale).
Veneratissima dalle genti di Arquata, era meta di numerose visite di fedeli. L'edificio è stato severamente danneggiato durante il terremoto del 2016.