Placidamente adagiato lungo i colli che si affacciano sulla valle del Tronto, più o meno a metà strada tra il mare ed Ascoli.
Come spesso accade la tradizione popolare ha una sua versione per l'origine del luogo, infatti vuole che sia stato fondato da un cavaliere franco, tale Paolo, console di Carlo Magno che decidendo di insediarsi nella zona, costruisce il castello che porterà il suo nome; altra leggenda vuole che sia stato voluto da Monsù di San Polo, Gran Connestabile di Francia, sempre legato all'epopea carolingia. Queste storie che per secoli sono state ritenute vere vengono smentite dagli studi storici che raccontano un'altra origine altrettanto interessante sulla nascita di Monsampolo derivata dalla creazione di una nuova rappresentanza civile e politica del nascente stato ascolano. In precedenza nell'area dell’attuale municipio esistevano tre castelli feudali: Fano, a nord del capoluogo, Monte Donnello ad Est e Monte San Paolo che sorgeva dove oggi si trova il cimitero, retti da altrettanti feudatari che nel XI secolo erano divisi tra il Vescovo di Fermo, il presidato Farfense ed il monastero benedettino cassinese di San Benedetto, oggi chiamato San Mauro. Il XIII secolo vede dilagare per la vallata del Tronto l'inarrestabile presenza di Ascoli che cercava di raggiungere il litorale per impiantarvi un porto e man mano arrivò ad assoggettare anche i castelli monsampolesi. Un documento del 1299 cita il giuramento dei nobili dei castelli alla città di Ascoli e la distruzione del castello di San Paolo in favore della creazione di un nuovo insediamento fortificato, edificato volutamente in territori acquistati dalla città picena e svincolato dalle servitù feudali dei precedenti castelli. Fu scelto come luogo quello che è oggi riconducibile all'attuale area Terra Vecchia, la parte più alta del paese dove sono ancora visibili parte della cinta muraria ed i resti della torre di avvistamento del primo castello; nel nuovo sito furono anche trasferite le Chiese di San Paolo e di Santa Maria, della diocesi di Teramo. Nel corso del XIV secolo anche i castelli limitrofi di Fano e Monte Donnello successivamente vennero declassati a ville sottoposte al nuovo centro, e nel tempo vennero accorpate al castello fino a scomparire. Si accrescerà quindi il centro che in questo secolo darà vita al quartiere di Terra Nuova, sorto ai piedi del primo insediamento che sempre nello stesso secolo sarà cinto da mura e porte, oggi ancora visibili.
Nel 1348 cade con l'ascolano sotto il dominio di Galeotto Malatesta, chiamato dalla città per fronteggiare la rivale Fermo e rimane sottomesso fino al 1353 con la cacciata del signore a seguito di una sollevazione popolare; tra il 1360 ed il 1361 invece passa come una meteora la tirannide di Filippo di Massa dei Tibaldeschi. A partire da questo secolo si rileva in paese la presenza della famiglia Guiderocchi originaria dell'acquasantano, tra le più importanti nel Piceno medievale e rinascimentale, della quale faranno parte personaggi di gran rilievo storico.
Il 1407 vede il Piceno occupato da Ladislao d'Angiò: il comitato ascolano viene dapprima governato dagli Acquaviva che, velocemente cacciati dagli ascolani, sono sostituiti dai Da Cararra ai quali gli abitanti avevano venduto la città. Nel 1425 Monsampolo viene preso dalle truppe pontificie guidate dal rettore della Marca Pietro Colonna e dal capitano Jacopo Calidoro durante la guerra contro Ordizzone da Carrara, dominio a cui seguirà lo strapotere degli Sforza dal 1433 fino al 1447.
Nel 1482 arriva ad Ascoli la Libertà Ecclesiastica, questa consisteva nell'indipendenza in cambio di un canone annuo pagato alla Santa Sede; nel 1492, appena un decennio dopo, durante la guerra tra Ascoli e Fermo, Monsampolo viene occupato dalle truppe aragonesi guidate da Virginio Orsini, accorse in aiuto della città picena. Con il finire della Libertà ha termine anche la breve tirannia dei Guiderocchi, che in paese avevano diverse proprietà e cacciati dall'ascolano torneranno nel 1518 dopo essersi riconciliati con la popolazione e col papato. Intanto tra XV e XVI secolo si stabiliscono in città alcuni maestri lombardi che effettueranno parecchi lavori pubblici come la costruzione del palazzo comunale e successivamente di una torre civica e di una nuova chiesa; proprio in quel periodo si sviluppa il terzo quartiere che caratterizza l'abitato di Monsampolo ovvero "La Villa".
Il 1591 è un anno infausto per il castello stretto nella morsa del brigante Marco Sciarra e delle sue soldataglie che si macchiarono di numerosi delitti ai danni della popolazione e delle campagne. Il ribelle fu cacciato dalle truppe pontificie di Clemente VIII comandate dai capitani Giovanni Francesco Aldobrandini e Silla Orsini ma si decise di presidiare la zona della Villa che essendo priva di difese era stata occupata dai briganti mentre la popolazione resisteva all'interno del vecchio castello,
All'inizio del XVII secolo termina la dinastia dei Guiderocchi che confluisce a Monsampolo in quella dei Malaspina. La pace che si era andata consolidando nel '600 fa sì che in paese si viva un periodo di benessere e di fervore culturale: si ricorda la presenza di Giovambattista Corradi che fonda l'Ospedale di Sant'Alessio, viene eretto il convento francescano poco fuori La Villa e vi è l'istituzione di un nuovo monte frumentario.
Nel 1696 per alcuni contrasti sorti tra la città di Teramo e il Vescovo Leonardo Cassiani quest'ultimo decide di trasferire la cattedra vescovile a Monsampolo, approfittando del fatto che fosse parte della sua diocesi sita negli Stati Pontifici.
Nel 1798 arrivano le milizie francesi anche in Italia, cadono le vecchie amministrazioni pontificie e si forma la Repubblica Romana, la cittadina passa sotto il Dipartimento del Tronto nel Governo di Offida, condizione che ebbe però vita breve dato che fu sciolta l'anno successivo restaurando i vecchi ordinamenti. Col ritorno di Napoleone nel 1808 si ripristineranno le suddivisioni della repubblica e quindi il paese tornerà sotto il Dipartimento del Tronto nel cantone di Offida e gli verrà annessa Spinetoli come frazione. La seguente Restaurazione farà sì che il paese venga declassato a comunità sottoposta a Monteprandone nel 1816 ma l'anno successivo a seguito delle numerose proteste viene ripristinata l'autonomia. Con la Seconda Repubblica Romana durante i moti del 1848 viene arrestato Nicola Gaetani Tamburini, illustre cittadino liberato solo con l’avvento dell’Unità d'Italia nel 1861.
Dal Regno d'Italia il paese fa parte della neonata provincia di Ascoli Piceno, subisce grandi mutamenti nel XX secolo dovuti a un progressivo spopolamento a favore della frazione di Stella, situata lungo la piana del Tronto che per via della sua comoda posizione è stata preferita dalle popolazioni. Monsampolo rimane comunque un paese che mantiene viva la sua storia nelle affascinanti abitazioni del centro storico, visitabile partendo dalla grande piazza davanti all'ex convento di San Francesco, contornato dal Parco delle Rimembranze e privo della chiesa demolita nel 1965, anno del passaggio alla diocesi di Ascoli. Da qui si sale per le dritte vie della Villa dove si trova la piccola chiesa della Madonna Addolorata; interessanti sono i vari scorci delle abitazioni che a tratti conservano caratteristiche dell'edilizia passata. Risalendo fino alla piazza principale si scorgono le mura dell'incasato medievale che ancora si impone sopra l'abitato; nell'ampio spazio sottostante il castello e le abitazioni dei Guiderocchi e dei Malaspina si trova la grande chiesa di Santa Maria Assunta, patrona del paese. Sempre nella piazza la trascurata ma elegante casa della confraternita e, di fronte ad essa, il monumento in memoria di Giordano Bruno. Da un passaggio sotto il campanile è possibile uscire nella circonvallazione ovest di Monsampolo, dalla parte opposta invece si trova Porta Maggiore che permette di accedere al nucleo di Terra Vecchia dove le abitazioni si fanno più raffinate, le vie più strette e spesso coperte da ponti, tra queste ricordiamo il seicentesco Palazzo Costantini davanti al Palazzo Municipale, dove si apre Porta da Mare ribattezzata Arco del Morto.
Terra Vecchia è il quartiere che completa il giro, dove sorgeva il primo castello di Monsampolo, da qui salendo si passa sotto l'arco appoggiato alla torre di avvistamento e si prosegue fino a uno spazio aperto un tempo occupato dalle chiese di San Paolo e Santa Maria, demolite nel XIX secolo e ricordate nel perimetro dalla pavimentazione della piazzetta.
Le abitazioni disposte su due file intorno allo spiazzo sono tra le più antiche e ricalcano il circuito delle mura castellane, nei sotterranei sono state riscoperti numerosi ambienti e passaggi e vie di fuga, oggi riaperti ed utilizzati come aree espositive. Molto meglio conservate sono le mura di Terra Nuova, raggiungibili uscendo verso la circonvallazione e costeggiando il paese, qui ci sono le interessanti torri angolari protette da una lunga scarpatura; risalendo si trova la graziosa balconata, adiacente a Porta da Mare, che corre tra le torri perimetrali rivolte a sud.
Ricordiamo che il paese è facilmente raggiungibile da Ascoli e dalla costa e offre oltre alla caratteristica passeggiata un famoso museo della cripta che contiene le mummie in essa ritrovate e una esposizione permanente di presepi artistici